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卤化丁基橡胶胶塞的运用

  江苏博生医用新资料股份有限公司 张恩波 一、前语 自从国家药监局第 13 号令《直触摸摸药品的包装资料和容器管理办法》宣 贯以来,2005 年 1 月 1 日起各制药企业基本上完成了包装资料的升级换代-由卤 化丁基橡胶塞驴唇不对马嘴代替了天然橡胶塞,丁基胶塞以其优异的化学、物理和生物特 性得到制药企业的认可,可是跟着运用面的越来越广泛,以及不同企业的制作、 运用工艺的不同,也反映出必定的问题,本文迁就存在的各种问题进行简略的剖 析。 二、YBB 规范存在的问题 YBB 规范的拟定和施行关于胶塞出产企业的出产和制药企业的选用供给了 有力的质量交兵手法,可是相关规范在实践运用中也暴露出存在的一些问题: 1)规范选用的含糊性:首要体现在药厂对现在运用的 YBB 规范的了解,不 清楚是运用规范仍是出厂规范的, 因为知道的含糊, 总以为到达规范就能够运用 , 一旦出问题便是胶塞厂的产品质量欠好等等,为药品质量埋下风险。应该清晰的 是 YBB 的相关规范为胶塞的出厂规范,是最低要求的规范,药厂能够以此规范作 为运用和质量检验的手法之一, 可是药厂有必要和供应方联合做好相关药品的安稳 性实验才干运用。 2)规范尺度的问题 现规范中无产品规范尺度, 在实践出产中已构成规范的多样化, 出产的模具 、 瓶子、铝盖、乃至分装机规范呈现紊乱,导致社会资源的严峻糟蹋,部分药厂已 将瓶塞尺度改为抗生素用的 20 系列胶塞,在药品实践运用中构成漏夜、胶塞陷 进药品中等严峻的质量问题,应该及时修订规范并归入规范尺度目标。 3)安全性点评与交兵 这是现在规范中最大的问题,从国外运用规范看,除了胶塞产品规范外,还 有 相 关 的 材 料 使 用 规 范 , 如 美 国 的 胶 塞 标 准 以 美 国 药 典 ( American Pharmacopoiea)的规则为准,但寂寥所用原资料有必要契合 FDA(美国食物医药 管理局)的规则;欧洲胶塞履行欧洲药典(Europen Pharmacopoiea) DIN(德 、 国规范) 、ISO(国际规范)等产品规范,运用的资料还要契合 BGVV(德国规范);

  而咱们的规范 YBB00042005 打针液用卤化丁基橡胶塞及 YBB00052005 打针用无菌 粉末用卤化丁橡胶塞仅对胶塞产品拟定了相关的功能目标, 而没有相应配套的材 料规范,因为各厂家选用的配方不一样,运用的橡胶助剂种类许多,导致运用的 化学质料紊乱,存在着运用风险类质料(如致癌性物质)的或许,为社会公众的 用药安全埋下严重质量风险。 三、胶塞运用中反映的问题 1、胶塞价格问题 胶塞价格鬼域困扰着制药企业和胶塞出产厂家, 特别是近阶段因为橡胶缺少 构成的价格飞涨,因为咱们的规范系统还有待进一步的完善,主张药厂在挑选胶 塞时,不要把胶塞价格压得过低,防止单个胶塞企业选用代替质料出产的产品进 入自己的企业,然后构成药品质量的下降,终究影响到企业的诺言和社会公众的 用药安全。 2、胶塞穿刺落屑 胶塞穿刺落屑首要影响要素包含:1)穿刺针的质量;2)胶塞配方的组成, 低硬度、低冲突阻力有利于削减落屑;3)胶塞的结构,穿刺部位厚度小有利于 削减落屑;4)操作者的要素:穿刺的速度慢、笔直穿刺、正确挑选穿刺部位都 有利于削减落屑;5)运用环境(灭菌温度、时刻、次数、压盖的松紧、临床用 药环境温度)也很重要。 *其间穿刺针的质量对落屑影响最大 3、胶塞跳塞现象 胶塞跳塞现象首要影响要素包含:1)玻瓶瓶口结构不合理;2)胶塞与瓶子 尺度合作不一致(如玻璃瓶口直径偏小) ;3)硅油含量偏高;4)胶塞硬度偏高; 5)压盖机压盖时力度与速度不妥 。 *其间关键是瓶口规范和尺度 4、胶塞走机不畅 胶塞走机不畅首要影响要素包含:1)胶塞硬度过低;2)胶塞尺度与分装机 轨迹不适合;3)胶塞外表硅油含量偏低;4)胶塞清洗温度过高。 *关键是胶塞外表不滑爽 5、挂珠现象

  挂珠现象首要影响要素包含:1)胶塞外表硅油量大;2)胶塞外表硅油散布 不均匀;3)胶塞内部低分子有机物分出;4)玻璃瓶清洗不净。 * 关键是胶塞外表的硅油量和硅化均匀度 6、胶塞漏液掉针现象 胶塞漏液掉针现象首要影响要素包含:1)临床运用操作不规范(同一部位 多 次 穿刺 ) ;2)胶塞穿刺部位厚度太小;3)没有运用高强度铝盖;4)胶塞、铝 盖、玻瓶瓶口尺度不匹配;5)压盖机压盖不紧 。 * 关键是临床运用、胶塞穿刺部位尺度和铝盖强度 7、不溶性微粒超支 不溶性微粒超支的首要影响要素包含:1)胶塞外表硅油量过大;2)胶塞表 面硅化不均匀;3)测验办法不妥,检测时必定要按规范运用水平圆周振动器 、 三角烧杯,防止运用往复式振动器和三角烧瓶。 *其间胶塞外表硅化均匀度、测验仪器的挑选影响最大 8、可见异物问题 可见异物问题首要影响要素包含: 1)胶塞外表硅油量过大、硅化不均匀; 2) 胶塞外表吸附的微粒;3)胶塞内部迁移出的物质;4)胶塞与药物的触摸面积; 5)胶塞与药液产生的某些化学反响;6)质量及清洗洁净程度。 * 其间胶塞外表硅油量、硅化均匀度、胶塞内部迁移出的物质、玻瓶原料影 响最大 9、胶塞的硅化等级 胶塞外表硅化是出产和运用工艺的需求, 硅化等级是表征胶塞外表硅油含量 的,可是因为硅化办法和工艺的限制,现在国表里还没有一种比较科学的办法来 直接反映胶塞外表的硅油含量和均匀度, 各个胶塞出产厂家基本上是依据一次清 洗胶塞数量参加的硅油量来拟定一个直接反映本公司胶塞硅化量的目标, 各个厂 家的出产工艺不同,因而各家胶塞的硅化等级规范无法一致,没有参比年光光阴。 * 关键是胶塞硅化的均匀度 10、胶塞的贮存期 胶塞的贮存期没有特别的规则,因为卤化丁基橡胶结构近似饱满,耐老化性 优异,并且密封在双层塑料袋中,能够长时刻贮存,考虑到两个方面要素:1)长

  时刻寄存,胶塞外表会吸附进部分硅油;2)长时刻在塑料袋中贮存,胶塞遭到挤 压会产生不行康复的变形,影响运用,因而主张胶塞在出产后六个月内运用。 四、影响胶塞洁净度的要素 1、胶塞洁净度的概念及测验办法 实践运用标明,胶塞外表洁净程度以及内部溶出物的多少,直接影响其与药 物的相容性,因而咱们能够运用胶塞洁净度来表征或描绘胶塞外表吸附的可见、 不行见异物、胶塞内涵的可浸出的物质。 2、胶塞洁净度测验办法 一切测验都在胶塞的水萃取液中进行,大多数的可萃取物质(如硫化剂中可 被氧化的物质、硫化剂和填猜中的锌及其重金属、促进剂中的含硫物质和其它非 撮合山性的污染物等等) 都是自身就有害或在与药品触摸后影响药品质量和贮存 的。 常用的目标测验包含:萃取液透明度、色彩和可见异物的测验;酸碱滴定测 试酸/碱性物质的含量;紫外光谱(220-360 nm)测验促进剂/ 防老剂的含量;蒸 发后的残渣分量评价可抽出的不撮合山物质;滴定法测验复原(易被氧化的)物 质 ; 比色法测定可抽出的锌/ 重金属 (铅)等等。 3、影响胶塞洁净度的要素 1)配方成份 包含:硫化剂/促进剂种类和用量、防老剂种类和用量、硫化活性剂种类和 用量、软化增塑剂种类和用量、橡胶中低聚物的含量等。 2)工艺进程 包含:混炼工艺/混炼胶的不均匀性、硫化工艺/硫化程度的不均匀性;胶塞 的除边/冲刀不合理的冲切次数;胶塞清洗烘干/胶塞的冲突构成微粒的掉落;胶 塞的清洗/再清洗和重复运用;运送进程中的冲突及或许的污染等。 4、改进胶塞洁净度的途径 选用先进的配方教训理念,以安全、环保为首要教训准则。配方成份/原材 料尽量挑选高纯度的助剂,运用低添加剂含量的卤化丁基橡胶,防止运用有机染 料、防止运用易被萃取的油与软化剂。 1)配方中硫化系统的挑选:防止运用传统的、含有机硫的成份;选用高效

  率的硫化系统 (硫化剂含量低); 制止运用可产生亚硝胺类的硫化促进剂;制止 运用有致癌性的助剂如 HVA-2 等。 2)胶塞出产进程的洁净操控:操控混炼工艺,交兵胶料的均匀;安稳的硫 化条件,交兵胶塞硫化的均匀程度;防止整个出产工艺进程空气尘埃、水汽、人 员、机器触摸带来的污染;防止包装、运送进程的污染。 3)胶塞的覆膜:不必硅化;防止胶塞内部物质的开释。 五、合理的运用胶塞 1、胶塞厂家的挑选 合格胶塞出产企业应有安稳的质量交兵系统; 有契合药品运用要求的胶塞产 品;有接连供货的才能;有严厉的管理系统;有杰出的质量诺言;有安稳的、先 进的研制部队以及杰出的开展空间。 2、胶塞与药物安稳性实验 1)胶塞运用前有必要进行药品相容性实验,因为胶塞封装后会与药物触摸, 然后或许产生胶塞-药物的相互效果:吸附效果—药物在胶塞外表上浓缩,吸收 效果—药物在胶塞内分散; 浸透效果—表里经过胶塞传输;开释效果—胶塞外表 吸附颗粒混入药物内; 浸出效果—胶塞抽出物混入药物内;化学效果—胶塞开释 或浸出物与药物的化学反响。因为存在着产生上述现象的或许,相关的实验是必 须的。 * 其间关键是开释效果和浸出效果 2)胶塞与药物相容性的挑选 胶塞与药物相容性的挑选准则,最好用覆模的胶塞作参阅规范,运用硼硅玻 璃瓶,防止系统的差错,选用药典或相关规范引荐的加快实验办法,添加胶塞暴 露于药物中的外表积等手法,调查相关胶塞与药品的相容性; 调查的一般性目标包含: 调查药品水溶液的物理性状:色泽的改变、透光率、可见异等; 测验药品水溶液的生物和化学功能:pH 值改变、紫外光吸光度、有用成份 的含量或药效、其它特别目标的测定等。 3、胶塞的清洗 现在药厂选用的清洗办法首要是全自动清洗机或气冲振动清洗办法, 两种各

  办法各有优缺点,需求重视的重点是: 1)操控水温,清洗水温度最好操控在 40~50℃;2)防止运用酸碱再次处 理;3)避屡次重复洗刷,尽量削减胶塞的冲突;4)清洗系统要有漂洗进程,要 有溢流设备, 尽量不运用二次过滤的循环水, 用打针水漂洗至胶塞可见异物合格 。 4、胶塞的压盖 1)选用结构、尺度适宜的合金铝盖;2)选用合格的、强度高的铝塑盖;3) 选用弹性好、紧缩变形低的胶塞;4)选用冠部厚度满意的胶塞;5)选用瓶口尺 寸准确、强度高的玻瓶;6)适宜的压盖机械。 *关键是交兵满意的密封力 六、胶塞开展趋势 跟着橡胶新资料、新工艺的不断呈现,以及胶塞研制技能的不断进步,胶塞 的开展趋势将在如下几个方面有所展示。 1)新式橡胶资料的开发运用:医用级热塑性弹性体的呈现,使得胶塞出产 像塑料加工那样简单,并且不运用任何硫化剂,胶塞内部无不良残留物,国外已 有厂家开发运用;埃克森公司开发的 Exxpro 弹性体,胶内添加剂很少,十分适 用于出产超洁净胶塞。 2)胶塞的镀膜或覆膜 跟着胶塞镀膜或覆膜技能的进一步老练,经过胶塞外表复合隔阻层,进步了 胶塞与药物的相容性,为特别药品的运用供给了质量交兵。现在国表里比较老练 的覆膜技能包含:聚二甲基硅氧烷涂膜丁基橡胶胶塞;聚四氟乙烯覆膜丁基橡胶 胶塞;聚对二甲苯真空镀膜丁基橡胶胶塞。 3)“超洁净”胶塞 选用新式橡胶或新式硫化系统,制作具有如下特性的胶塞,以满意新式药品 的要求:胶塞低萃取性有利于与药品的相容性;低硫化剂含量;无硫和无锌硫化 系统。 4)无硅化胶塞 胶塞外表硅油是影响药品安稳性的首要原因之一, 不必或少用硅油能够显着 改进胶塞的功能,经过胶塞模具外表的合理教训,能够削减或消除清洗和灭菌时 呈现的发粘问题;在胶塞外表涂覆反响性硅氧烷(如美国 west 公司的 B2 胶 塞 ) ,

  经过必定的聚合条件构成一层润滑的隔阻膜。 七、结语 虽然胶塞戎机很小,可是它的产品质量直接关系到社会公众的用药安全,关 系到国计民生, 不论是政府的方针拟定、 相关的规范的修订, 仍是胶塞出产企业 、 运用单位,都应以人民大众用药安全和社会利益为重,赶快尽早处理咱们在出产 制作和运用中存在的问题,完善配套的办法,进一步进步胶塞的质量,交兵胶塞 戎机的安稳开展。